ITT 원칙과 분석군(FAS, PPS, Safety Set)

임상시험을 수행하다 보면 중도탈락, 임상시험계획서를 위반, 금지된 병용약물을 복용한 피험자들이 발생하기 다수이며, 이런 경우 편의(bias)와, 제1종오류가 커지는 문제가 발생하게 된다. 이러한 문제를 다루는 방법 중 하나로 ITT(intenion-to-treat) 원칙이 존재한다.

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* ITT(Intent-to-treat) 원칙 :

직관적인 해석에 따르면 목적/계획된 대로 원칙(?)이라고 할 수 있다. ITT 원칙은 1) 랜덤 배정된 피험자들이 실제로 피험자들이 투여받은 치료제에 근거하여 두 그룹을 비교하는 것이 아니라, 원래 그 피험자에게 투여하고자 했던, 랜덤 배정된 치료제에 근거하여 두 그룹을 비교하는 방법이며, 2) 모든 피험자들은 임상시험이 종료될 떄까지 추적이되어서 모든 자료를 얻어야하며, 3) 실제로 받은 치료, 계획 위반, 순응 정도, 중도 탈락과 상관없이 처음 배정된 대로 분석을 수행해야 한다는 것이다. 

 

-> ITT 원칙의 배경은 랜덤 배정에 기반을 두었다. 처리군과 대조군에 배치된 피험자들이 처리를 제외한 다른 조건이 비슷하도록 만들어 처리의 효과를 보기 위해 랜덤 배정을 하는 것인데, 랜덤 배정에 어긋나는 (치료제 뒤바뀜 오류, 계획 위반 등) 이유로 피험자를 제외 시키면, 처리군과 대조군에 남은 피험자들이 더 이상 비슷하다고 할 수 없다. 따라서, ITT 원칙에 따라 처음에 랜덤 배정된 모든 피험자들을 분석에 포함시켜야하며, 임상시험이 종료될 때까지 완벽하게 추적하여 자료를 얻을 수 있도록 해야한다.  

 

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하지만, 실제로 ITT 원칙을 보장하면서 임상시험을 달성하기란 어려움이 존재한다. ITT 원칙을 기반으로 보조적인 셋을 이용하게 되며,  크게 세가지 분석군으로 분류될 수 있다. 

 

1. FAS(Full Analysis Set) :

ITT 원칙의 개념과 가장 근접하면서, 이상적인 연구대상 집단으로, 무작위 배정된 대상자 중 제외사유가 정당한 최소한의 대상자들을 제외한 분석군이다. 즉, 예외적인 상황을 제외하고, 임상시험계회서를 위반한 피험자들까지 모두 분석에 포함시키는 방법이다. FA set의 분석을 통하여 얻어지는 시험약의 약효의 크기는 작아지는 경향이 있어 결과가 보수적이게 된다. 그 이유는 계획 위반, 낮은 순응도, 결측치가 있는 피험자들에게서 대체로 시험약의 약효가 좋지 않게 평가되기 때문이다. 

 

2. PP(Per Protocol Set) :

계획서 순응 분석이라고 하며, FA set의 부분집합으로서 임상시험계획서를 잘 지키며 연구를 끝마친 피험자들 분석군이다. 즉, 무작위 배정된 대상자들 중 치료 오류, 계획 위반, 낮은 순응도, 중도 탈락 등에 속한 피험자들을 제외한 분석군이다.

 

얼핏 생각하면, FA set 보다는 임상시험계획서를 잘 지킨 피험자들만을 골라서 분석하는 PP set 이 보다 더 타당한 분석군이라는 생각이 든다. 하지만, 편의(bias)의 관점에서 반드시 맞는 말은 아니다. PP set 은 FA set 보다 제외되는 피험자들이 더 많다는 것인데 만약 제외되는 피험자들이 치료제와 무관하게 랜덤하게 발생한 경우라면 FA set보다 PP set이 더 타당한 분석군이라는 것은 맞는 말이다. 그렇지만, 대부분의 힘상시험에서는 임상시험계획서 위반이 치료제(처리약과 대조약)와 관련되어 발생하게 된다. 따라서, 이러한 제외대상을로 인해 편의(bias)가 발생하게 된다. 따라서, 임상시험 결과 보고서에는 PP set에서 제외된 피험자들이 왜 제외되었는지 그 이유를 써야한다. 

 

3. Safety Set :

랜덤 배정된 피험자들 중 단 한번이라도 처리약을 복용한 모든 피험자 분석군이다. Safety set은 초기에 랜덤 배정된 처리군에 상관없이 임상시험 전체기간동안 실제로 피험자가 투여받은 처리군을 기반으로 분석을 진행한다. 

 

 

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FA set VS PP set

 

둘 중 어떤 분석군을 이용하여 분석을 진행해야 할까 ? 검정마다 다르다! 확증적 임상시험에서는 두 군에 대해 모두 분석할 것을 권고하며, 차이가 난다면 왜 차이가 나는지 논의가 이루어져야 한다. 그 이유는 두 개의 분석군 모두 다 편의(bias) 때문에 실제 모집단의 참값과 차이가 날 수 있기 때문이다. 하지만, 현식적으로 어느 한 분석을 주분석(primary analysis)로 삼고, 다른 한 분석을 보조분석(secondary analysis)으로 삼는 것이 일반적이다. 

 

1. 우위성 검정에는 FA set을 주분석으로 삼는다.

 

FA set을 분석하여 얻어진 처리약과 대조약 간의 약효의 추정치는 실제 참값보다 작아질 가능성이 높다(임상시험계획서를 잘 준수하지 않았기 떄문에 대체로 처리약의 약효과 잘 나타나지 않을 가능성이 높기 때문). 반대로 PP set을 이용한 약효의 추정치는 과대 추정이 될 가능성이 높다(임상시험계획서를 잘 준수한 피험자들만의 결과를 이용했기 때문). 심사기관은 대체로 보수적인 결과를 선호하기 때문에, 우위성 검정에서는 FA set을 주분석으로 사용한다. 

 

2. 동등성검정 또는 비열등성 검정의 경우에는 어느 분석을 주분석으로 삼을지 명확하지 않다. 

 

PP set을 분석하면 처리약의 약효를 부풀리는 방향으로 편의가 발생할 수도 있고 줄이는 방향으로 편의가 발생할 수도 있다. 반면, FA set을 분석하면 처리약의 약를 줄이는 방향으로 편의가 발생할 수 있다. 이는 처리약이 대조약에 비하여 동등하지 않은데(비열등하지 않은데), 동등하다고(비열등하다고) 잘못 결론 내려질 가능성이 높아지게 된다. 

 

 

 

 

 

 

 

 

참고문헌 :

1. 신약개발에 필요한 의학통계학-임상시험 통계분석 저자: 강승호

2. https://ppurpple.tistory.com/26

임상시험에서 분석대상군(Analysis Population Set) : ITT, FAS, PPS에 대하여

3. https://youivab.tistory.com/3

임상시험에서의 분석군 정의